Le cause della SLA sono ad oggi ancora sconosciute, ma la ricerca è sempre al lavoro e ad oggi sappiamo che le mutazioni genetiche, sporadiche o ereditarie, giocano un ruolo importante.
Nel 85-90% dei casi, la SLA è sporadica. Con questo termine intendiamo che la malattia non si presenta nella famiglia e non viene trasmessa dai genitori alla prole.
Nel restante 10-15% invece c’è una ereditarietà e viene definita come forma familiare. Sia individui con forma sporadica che familiare possono presentare mutazioni genetiche.
Ad oggi, le mutazioni più comuni sono state identificate in quattro geni, chiamati C9orf72, SOD1, TARDBP, e FUS. Si contano però circa 40 geni associati alla malattia, che in alcuni casi sono stati visti favorirne l’insorgenza. Si pensa infatti che per sviluppare la SLA, oltre alla predisposizione genetica, ci debbano essere altri due eventi scatenanti:
Il gene C9orf72 è molto complesso da descrivere perché ancora poco conosciuto. In C9orf72 c’è un’espansione anomala di 6 nucleotidi nella sequenza del DNA. Questa espansione altera non solo la funzione della proteina codificata, ma induce altri effetti tossici, come la produzione di peptidi che normalmente non sono presenti nelle cellule e non riescono ad essere completamente eliminati. Purtroppo, le terapie geniche studiate ad oggi e volte a silenziare i peptidi prodotti dalla forma espansa di C9orf72, non sono stati utili per i pazienti. Questo ci dimostra che è necessario studiare meglio la funzione della proteina C9orf72 per capire cosa sia necessario bloccare o ripristinare per migliorare la situazione
Il gene SOD1 è stato associato nel 1993 a forme sporadiche e familiari di SLA. Questo gene codifica per una proteina, chiamata superossido dismutasi, che partecipa all’eliminazione di radicali liberi nella cellula. Anni di ricerche in modelli animali che esprimono la forma mutata del gene per SOD1, hanno permesso di sviluppare la terapia QALSODY® (meglio conosciuta come Tofersen), approvata il 23 febbraio 2024 all’Agenzia Europea per i medicinali (EMA). La terapia utilizza un approccio per cui viene silenziata la proteina mutata. Questa terapia può essere somministrata SOLO ad individui con mutazione nel gene SOD1.
Il gene TARDBP codifica per la proteina TDP-43, la maggiore componente degli aggregati proteici. È una proteina essenziale per la vita delle cellule. Quando aggrega nelle inclusioni, la sua funzione di regolazione del processamento dell’RNA viene a mancare. Molti studi recenti cercano di definire se questa perdita di funzione possa aiutare a diagnosticare la malattia prima di quanto si faccia oggi attraverso l’esame dei biomarcatori.
Il gene FUS codifica per un’altra proteina che lega molecole di RNA. Anche in questo caso, come per TDP-43, i livelli di FUS devono stare entro dei limiti per non causare tossicità alla cellula.
Questi quattro geni producono proteine in ogni cellula del nostro corpo, non solo nel sistema nervoso. Non sappiamo perché alterazioni in queste proteine portino però alla morte selettiva dei motoneuroni.
